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复旦大学科研团队证实:ctDNA甲基化筛查能够有效实现肿瘤早筛

复旦大学科研团队证实:ctDNA甲基化筛查能够有效实现肿瘤早筛

【摘要】:

  7月21日,《Nature Communication》发表了复旦大学泰州健康科学研究院和人类表型组研究院科研团队的成果《血液无创检测可以比常规诊断提前四年发现癌症》(“Non-invasive early detection of cancer four years before conventional diagnosis using a blood test”),这一最新研究成果,证实了通过提高检测技术的灵敏度,能够更早发现肿瘤标志物,从而实现有效的癌症早期筛查。

 

  该团队由青年研究员陈兴栋等领衔,利用由复旦校友企业鹍远基因原创研发的ctDNA甲基化多癌筛查技术PanSeer方法,对复旦大学牵头建设的泰州队列的部分血液样本进行了长期、系统的癌症早期检测研究,在血样中实现了比临床诊断提前4年发现血液中的微量肿瘤甲基化信号。研究发现,对于结直肠癌、食管癌、肝癌、肺癌和胃癌等5种常见恶性肿瘤,在达到现有临床确诊金标准之前,甚至在病人出现自觉症状前,早期的癌症信号——微量肿瘤甲基化就存在于血液循环之中,并可以被无创检测。

五种癌症生存率

  文中提到的5种常见:癌症胃癌、食道癌、结直肠癌、肺癌和肝癌。中国每年死于这5种癌症的患者有210万,美国每年死亡人数有26万。如果能在早期发现癌症,癌症患者的生存率就会大大提高,因为可以通过手术切除肿瘤或使用适当的药物进行治疗。有数据显示,早期癌症的平均5年生存率为91%,晚期的平均5年生存率则降为26%。但是,目前只有少数几种癌症有数量有限的筛查检测,包括结肠镜检查、前列腺特异性抗原、X线乳腺摄影检查和宫颈细胞学。


 

ctDNA

  近年来,血浆中的循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)已成为一种很有前景的癌症生物标志物,即所谓的“液体活检”。ctDNA已被证明在癌症的非侵入性检测、晚期癌症的个体化治疗,以及治疗期间和治疗后的监测方面具有实用价值。然而,目前的检测研究主要集中于检测已经被诊断出癌症的患者,ctDNA虽然有早期诊断的潜力,但目前仍有一些障碍。例如,血浆中肿瘤DNA的数量是有限的,尤其是在早期阶段,这可能会影响灵敏性。此外,典型的ctDNA突变筛选方法容易出错,导致特异性降低,而癌症的突变本质也意味着要筛选大量可能的突变,以获得一致的生物标记。


研究结果

  研究团队在2007年-2014年间,对泰州人群队列(TZL)中,25-90岁之间的123115名健康受试者所提供的血浆样本进行长期保存和系统的跟踪随访,记录队列人群各种重大慢性病的发生情况。截至2017年底,575名诊断前(pre-diagnosis)患者(起初表现为无症状)在4年内被诊断出上述5种常见癌症中的一种。研究团队对上述575名患者中的191例患者进一步分析,分析样本还包括223名癌症确诊患者的血浆样本,并遵循严格的1:1匹配原则,选取414个随访超过10年且未被诊断为肿瘤的病人样本作为对照人群。

  

  研究证明,针对5种常见类型癌症确诊患者,对癌症确诊患者(Post- diagnosis),PanSeer检测的总体灵敏性为88%(表1,图1b-d),特异性为96%(表1,图1b-d);对无症状受试者来说,PanSeer检测灵敏性为95%(表1,图1 b),未来还需纵向研究来证实这一结果。

表1: PanSeer®甲基化肿瘤早筛性能

  研究发现,这一中国原创技术对结直肠癌、食管癌、肝癌、肺癌和胃癌等5个不同癌种的检测敏感性在确诊前不同时间采集的血样相似(图1e-f)。这说明癌症信号在病症发展早期、甚至在无症状未确诊的若干年前就会存在于血液中。利用泰州前瞻性队列的样本,复旦研究团队在严格意义上证明DNA甲基化测序能够比传统诊断方法更早地发现癌症。

图1: PanSeer®分析结果

【所有呈现的结果仅使用测试集样本,点代表logistic回归(LR)得分】

A、PanSeer®分析中接收算子特征曲线(ROC)和曲线下面积(AUC)值。红星表示从训练集导出的截止值。

B、确诊前患者样本的LR评分。

C、按癌症分期的确诊患者样本LR评分。

D、按组织来源确诊患者样本LR评分。

E、按癌症分期的确诊前患者样本LR评分。

F、按组织来源(癌种)的确诊前患者样本LR评分。

  另外,尽管PanSeer检测在血浆样本中显示了对癌症检测的高灵敏度,但研究团队观察到一些基因组位点在癌症组织和癌症血浆样本之间并没有显示一致的甲基化变化。虽然这可能是由于组织和血浆甲基化的内在差异,但这些不一致可能表明存在未知的混杂因素。因此,研究团队对PanSeer数据进行了进一步分析。他们确定了277个基因组区域在组织和血浆中显示了一致的甲基化,当仅使用这277个基因组区域建模时,灵敏性和特异性仍然很高。这表明即使在更严格的设置下,PanSeer也能检测出早期癌症(图2 a-b)。图2: PanSeer®分析结果


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